23/5/07

Mutación


Mutación es el cambio de una característica de un organismo que se presenta súbita y espontáneamente y que se transmite (o no) a la descendencia. La unidad genética capaz de mutar es el gen (unidad de información hereditaria que forma parte del ADN). Por lo tanto, mutación es la alteración (adición, pérdida o cambio) de la secuencia de nucleótidos del ADN (o en el caso de virus, del ARN).

Las mutaciones pueden ser:

Mutaciones espontáneas: son las que se producen en condiciones normales de crecimiento y del ambiente. Representan la base de la evolución.

Mutaciones inducidas: son aquéllas provocadas por factores externos (mutágenos). Pueden ser producidas por:

Agentes físicos: Radiaciones ionizantes =3D rayos X, rayos alfa, beta y gamma de fuentes radiactivas (radio, uranio, cobalto), rayos cósmicos (disminución de la capa de ozono). Radiaciones no ionizantes = 3D rayos U.V. Choque térmico

Agentes químicos: Análogos de bases de ácidos nucleicos (cafeína), agentes que atacan al ADN (formalina), nitrógeno, gas mostaza, colorantes de acridina (proflavina, acridina), carcinógenos (benzopireno), sulfato de cobre, ácido bórico, ácido fórmico, colchicina, uretano, etc.

Agentes biológicos: Virus, bacterias.

No hay ningún mutágeno que produzca mutaciones específicas. Las mutaciones pueden provocar efectos:

Nocivos =3D mutaciones letales, cáncer, artritis espinal, patologías congénitas.
Beneficiosos =3D se inducen mutaciones para el mejoramiento de plantas y animales.

Muchos de los contaminantes ambientales son mutagénicos. Entre ellos se encuentran, como se mencionó anteriormente, las radiaciones y los agentes químicos que afectan no sólo al ser humano sino también a los componentes biológicos de los ecosistemas, provocando en muchos casos severos desequilibrios y daños permanentes.


Alternativas

Estudiar el efecto mutagénico de productos poco conocidos antes de permitir su uso,puesto que muchos, de importancia terapéutica y los aditivos alimentarios, son probablemente mutagénicos.

Evitar la proximidad a fuentes generadoras de radiaciones. Actualmente la principal fuente de radiación adicional es la empleada en medicina (rayos X, bomba de cobalto).

Control internacional de ensayos nucleares y de deposición de residuos radioactivos.

Control sobre el manejo de centrales nucleares.


Isabel Mercadal

Gen
El ADN que constituye el genoma humado puede ser subdividido en pedazos de información llamados genes. Cada gen contiene información para la producción de una proteína única la cual realizará una función especializada en la célula. El genoma humano contiene más de 25,000 genes.¿Cómo usan las células la información codificada en sus genes? Las células realizan un proceso en dos pasos llamados trascripción y traducción para leer cada gen y producir la cadena de aminoácidos que forman una proteína.

Este flujo de información constituye el Dogma Central de la Biología, tal como está descrito a continuación:
Este flujo de información constituye el Dogma Central de la Biología, tal como está descrito a continuación:



Transcribe y traduce un Gen
El ADN que constituye el genoma humado puede ser subdividido en pedazos de información llamados genes. Cada gen contiene información para la producción de una proteína única la cual realizará una función especializada en la célula. El genoma humano contiene más de 25,000 genes. Pero, ¿cómo usan las células la información codificada en sus genes?. Las células realizan un proceso en dos pasos llamados trascripción y traducción para leer cada gen y producir la cadena de aminoácidos que forman una proteína.

Este flujo de información constituye el Dogma Central de la Biología, tal como está descrito a continuación:

Trascripción: el primer paso, llamado trascripción, implica copiar la secuencia de ADN en la forma de ARN mensajero (ARNm) la cual es una molécula muy similar al ADN. Al igual que el ADN, el ARNm contiene 4 bases nucleotídicas, pero en el ARNm la base uracilo (U) reemplaza a la tiamina (T). El ARNm sigue esencialmente las mismas reglas que el ADN para formar los pares de bases: G forma un par con C y A forma otro par con U. La molécula de ARNm transporta la información para hacer una proteína desde el núcleo de la célula, donde se encuentra el ADN, hacia el citoplasma, donde se ubica la maquinaria para hacer proteínas.


Traducción: el segundo paso en la producción de una proteína es llamado traducción. En el citoplasma, la información en el ARNm es traducida por la maquinaria celular productora de proteínas, llamada ribosoma, la cual ensambla las proteínas. Los ribosomas usan Código Genético Universal para determinar la secuencia de aminoácidos codificada por el ARNm; solamente la información contenida entre las señales de inicio (AUG) y terminación (UAA, UAG o UGA) de una molécula de ARNm es usada para producir una secuencia de aminoácidos. Después de la señal de inicio (AUG), el ribosoma lee tres nucleótidos a la vez. Cada grupo de tres nucleótidos, o codón, especifica un aminoácido en particular.





Genotipo
Información genética que define un ser vivo. /Información genética contenida en cada una de las células de un ser vivo. El genotipo contenido en las células sexuales puede desarrollarse, formando un ser vivo o fenotipo.

Genotipo válido: genotipo que representa una solución válida al problema, por muy mala que esta sea. /Genotipo que representa una solución que se considera no prohibida. /Genotipo cuyo peso es mayor que el mínimo peso reconocido (normalmente, es un genotipo de peso mayor que cero). También puede definirse como el genotipo cuyo error es menor que el máximo reconocido (habitualmente, menor que infinito)




Fenotipo

Es la expresión detectable de la función proteíca. Y lo podemos dividir en:

1. F. MORFOLOGICO: Son las formas que vemos.

2. F. BIOQUIMICO: Son las proteinas (enzimas, hormonas, interleucinas. etc.) que podemos captar en el laboratorio.

3. F. MOLECULAR: Son las diferentes formas estructurales de la proteina que podemos captar en el laboratorio.
Ejemplo: el glóbulo rojo en media luna de la anemia de células falciformes, los diferentes modelos proteicos que se puede deducir de la difracción de rayos X, etc.




Dominante y Recesivo

Históricamente fue Gregorio Mendel el primero en aplicar estos conceptos. LLamó Dominante a la característica que aparecía en todas las generaciones, y Recesivo a la característica que desaparecía en alguna generación. ESTO QUIERE DECIR QUE LOS CONCEPTOS DE DOMINANTE Y RECESIVO SE APLICARON INICIALMENTE AL FENOTIPO. Posteriormente entre 1930 y 1950 el concepto de UN GEN-UNA PROTEINA, llevó a los genetista y biólogos a extrapolar estos términos al gen y se generalizó los conceptos de gen o alelo dominante y gen o alelo recesivo, que aún se usa en casi todos los escritos como un paradigma díficil de cambiar. La genética molecular ha demostrado que en general, el fenotipo resultante en eucariotas con cierto grado de complejidad se debe a la interacción de varias proteinas codificadas por diferentes alelos, y por lo tanto, el fenotipo en general no es el producto de un solo gen o alelo.

Esto implica afirmar que los conceptos de "gen o alelo dominante" y "gen o alelo recesivo" son incorrectos. Me alegré al ver esta afirmación en la genética de Klug-Cummings quinta edición de 1999. Cuando se analiza la genética de enfermedades en humanos, se percibe la incoordinación que hay entre el concepto de gen dominante o recesivo y la variación fenotípica de la patología.

Los conceptos de DOMINANTE y RECESIVO son recíprocos entre si, y deben aplicarse al fenotipo como inicialmente lo aplicó Mendel. Hay que tener en cuenta, que en teoría, Mendel no conocía nada de moléculas de ADN y mucho menos de genes. LO CORRECTO ES DECIR FENOTIPO DOMINANTE O FENOTIPO RECESIVO.

Cromosoma

En citología el nombre que recibe una diminuta estructura filiforme formada por ácidos nucleicos y proteínas presente en todas las células vegetales y animales.
El cromosoma contiene el ácido nucleico, ADN, que se divide en pequeñas unidades llamadas genes. Éstos determinan las características hereditarias de la célula u organismo.

Son segmentos largos de ADN que se encuentran en el centro (núcleo) de las células. El ADN es el material que contiene los genes y es considerado el pilar fundamental del cuerpo humano.

Los cromosomas vienen en pares. Normalmente, cada célula en el cuerpo humano tiene 23 pares de cromosomas (46 cromosomas en total), de los cuales la mitad proviene de la madre y la otra mitad del padre.

Dos de los cromosomas, el X y el Y, determinan si una persona nace como niño o como niña (sexo) y se denominan cromosomas sexuales.

Las mujeres tienen 2 cromosomas X.
Los hombres tienen un cromosoma X y uno Y.

La madre siempre le aporta un cromosoma X al hijo, mientras que el padre puede contribuir ya sea con un cromosoma X o con un cromosoma Y. Por lo tanto, es el padre el que determina el sexo del hijo.

Los cromosomas restantes se denominan cromosomas autosómicos y se conocen como pares de cromosomas del 1 al 22

Homocigoto

Los seres humanos tenemos 46 cromosomas agrupados en 23 pares. Para cada gen hay dos copias, una de cada miembro del par en un cromosoma determinado. Los genes en la población pueden mostrar variación, es decir diferencias de secuencia de una copia del gen a otra. Si un individuo tiene dos copias idénticas de un gen localizado por ejemplo en ambas copias del cromosoma dos, entonces él es homocigoto para ese gen.


Heterocigoto

Cada persona tiene 46 cromosomas agrupados en 23 pares. En cualquier par de cromosomas, por ejemplo en el número 4, un miembro del par es heredado del padre y el otro de la madre. Los genes pueden tener variantes en la población, es decir, el mismo gen puede ser levemente diferente de un individuo a otro. Si una persona hereda dos variantes de un gen en un par de cromosomas, uno del padre y uno de la madre, esta persona se denominará heterocigota para ese gen.


Hibridización o hibridación

Hibridación se refiere a uno de los tipos más comunes de técnicas usadas por los genetistas y los biólogos moleculares para estudiar el ADN y el ARN aprovechando las características de la doble hélice del ADN, en donde cadenas complementarias de ADN se aparean para constituir la doble hélice. Así, empleando fragmentos de ADN o sondas de cadena sencilla marcada con una molécula trazadora, los investigadores podemos hacer experimentos en el laboratorio que nos permiten identificar el par complementario de la sonda en una mezcla compleja de material genético.

Un híbrido es el organismo vivo animal o vegetal procedente del cruce de dos organismos de razas, especies o subespecies distintas, o de alguna, o más, cualidades diferentes.

Comúnmente, los híbridos obtenidos de especies distintas son estériles. La utilidad, al hombre, de este tipo de híbridos radica en que son más fuertes, productivos, etcétera (por la combinación de cualidades ofrecidas de sus padres) y, por tanto, más idóneos que éstos en su explotación específica (alimenticia, de transporte, etcétera).
Genéticamente, los híbridos son organismos heterocigotos por poseer genes para rasgos distintos, que pueden ser recesivos como dominantes, heredados de sus padres. Cuando hay falta de genes dominantes entre sus alelos, se manifiestan en ellos los caracteres recesivos.

Cariotipo

Es el ordenamiento en base a número y morfología de la constitución cromosómica de un individuo. En el caso de los humanos es 46XX en el sexo femenino y 46XY en el sexo masculino.

Es el ordenamiento de los cromosomas de una célula metafásica de acuerdo a su tamaño y morfología. El cariotipo es característico de cada especie y, el humano tiene 46 cromosomas o 23 pares de cromosomas, organizados en 22 pares autosómicos y un par sexual.

21/5/07

LEYES O PRINCIPIOS DE MENDEL




INTRODUCCIÓN:
En 1854 Mendel comienza una serie de cruzamientos con la arveja de jardín Pisum sativum en un intento de aprender sobre los mecanismos de la herencia. Para esto crea su modelo de estudio, puesto que presenta varias ventajas para ser utilizable en experimentos genéticos:

Crece fácilmente
• Sus flores y frutos aparecen en el mismo año que la semilla es plantada
• Produce un gran número de semillas.

Mendel obtuvo para sus experimentos plantas puras mediante auto-polinización. Esto significa que el polen (gametos masculinos) producido por los estambres se deposita sobre el pistilo (que contienen los gametos femeninos) que se encuentra en la misma flor de la planta produciéndose de esta manera la fertilización.

La visión Mendeliana: comprende los siguientes datos:
1) La selección del modelo biológico
2) Su apego al método científico
3) Diseño experimental (plantas puras)
4) Validación matemática (uso de la Probabilidad)






LEYES DE MENDEL:




Primera Ley de la Dominancia o Ley de la uniformidad de los híbridos de la primera generación (F1):


dice que cuando se cruzan dos variedades individuos de raza pura ambos (homocigóticos) para un determinado carácter, todos los híbridos de la primera generación son iguales.

El experimento de Mendel


Mendel llegó a esta conclusión trabajando con una variedad pura de plantas de guisantes que producían las semillas amarillas y con una variedad que producía las semillas verdes. Al hacer un cruzamiento entre estas plantas, obtenía siempre plantas con semillas amarillas.

P = Progenitores
AA = carácter dominante (Amarillo),
Progenitor homocigótico dominante Amarillo
aa = carácter recesivo (verde),
Progenitor homocigótico recesivo verde
F1 = Primera generacion filial
Aa = Progenie heterocigótico Amarilla
100% Aa (Amarillas)



Segunda Ley o Ley de la separación o disyunción de los alelos.

El experimento de Mendel

Mendel tomó plantas procedentes de las semillas de la primera generación (F1) del experimento anterior y las polinizó entre sí. Del cruce obtuvo semillas amarillas y verdes en la proporción 3 :

1. Así pues, aunque el alelo que determina la coloración verde de las semillas parecía haber desaparecido en la primera generación filial, vuelve a manifestarse en esta segunda generación.
Cruzamiento Monohibrido de la F1 (Aa x Aa)
Fenotipo: Genotipo:
1 verde 1 aa
1 AA
2 Aa
3 Amarillas




Retrocruzamiento de prueba

En el caso de los genes que manifiestan herencia dominante, no existe ninguna diferencia aparente entre los individuos heterocigóticos (Aa) y los homocigóticos (AA), pues ambos individuos presentarían un fenotipo amarillo. Sin embargo, la prueba del retrocruzamiento, o cruzamiento prueba, sirve para diferenciar el individuo homocigótico del heterocigótico y consiste en cruzar el fenotipo dominante con la variedad homocigota recesiva (aa).


Si homocigótico, toda la descendencia será igual,cumpliendose con la primera Ley de Mendel.







Si heterocigótico, en la descendencia volverá a aparecer el carácter recesivo en una proporción del 50% o 1 : 1.







Tercera Ley o Ley de la herencia independiente de caracteres, y hace referencia al caso de que se contemplen dos caracteres distintos:

Cada uno de ellos se transmite siguiendo las leyes anteriores con independencia de la presencia del otro carácter.

El experimento de Mendel.

Mendel cruzó plantas de guisantes de semilla amarilla y lisa con plantas de semilla verde y rugosa ( Homocigóticas ambas para los dos caracteres).


Las semillas obtenidas en este cruzamiento eran todas amarillas y lisas, cumpliéndose así la primera ley para cada uno de los caracteres considerados , y revelándonos también que los alelos dominantes para esos caracteres son los que determinan el color amarillo y la forma lisa. Las plantas obtenidas y que constituyen la F1 son dihíbridas (AaBb).


Las plantas de la F1 se cruzan entre sí, teniendo en cuenta los gametos que formarán cada una de las plantas y se puede apreciar que los alelos de los distintos genes se transmiten con independencia unos de otros, ya que en la segunda generación filial F2 aparecen guisantes amarillos y rugosos y otros que son verdes y lisos, combinaciones que no se habían dado ni en la generación parental (P), ni en la filial primera (F1). Asímismo, los resultados obtenidos para cada uno de los caracteres considerados por separado, responden a la segunda ley.





La comprobacion de la segregacion independiente, la realizo Mendel al igual que para comprobar la segregacion, con un cruzamiento de prueba entre un dihibrido y la planta progenitora recesiva:AaBb X aabb

Gametos: AB Ab aB ab ab AaBb Aabb aaBb aabb
Proporciones: 1 : 1 : 1 : 1
Amarillas y lisas
Amarillas y rugosas
Verdes y lisas
Verdes y rugosas

Por otro lado, posteriormente se observa que aunque el factor de la dominancia es común, no es
universal, ya que se ha demostrado por un lado:

a) la Dominancia Incompleta de algunos rasgos, en la cual se observa que el híbrido F1 (o primera generación filial) es una forma intermedia entre los dos progenitores o lo que es lo mismo entre el alelo, carácter o rasgo dominante y el recesivo, como se presenta en la flor boca de dragón, en donde la proporción fenotípica de un cruzamiento monohíbrido (de la F1) es 1 : 2 : 1 en lugar de la 3 : 1 que se presenta con alelos dominantes:









http://redescolar.ilce.edu.mx/redescolar/publicaciones/publi_quepaso/gregorio_mendel

¿Quien es Gregorio Mendel?




Nombre del personaje: Juan Gregorio Mendel


Fecha de nacimiento: 22 de julio de 1822


Fecha de fallecimiento: 6 de enero de 1884


Origen: Heizandorf, AustriaActividad: Científico y botánico


Época: República

"Todo ser engendra otros semejantes"
Gregorio Mendel, hombre de origen humilde, destacó en el mundo científico cuando, después de muerto, sus brillantes investigaciones fueron conocidas por los hombres de ciencia y divulgadas. El oculto biólogo, nacido de padres campesinos, después de terminar su educación secundaria, sufrió penalidades físicas y económicas, por lo que decidió ingresar a una profesión "que lo librara de las amargas necesidades de la vida" (como escribiera él mismo), de modo que a sus 21 años se hizo monje. Mendel ingresó en el monasterio agustino de Santo Tomás de Brunn, Austria. Este monasterio se caracterizaba por seguir una política especial en cuanto a la educación: era un reputado centro de formación y educación en su época, y los monjes enseñaban ciencias en las escuelas de enseñanza superior de la ciudad, por lo que debían seguir cursos de ciencias en la universidad, y la mayoría de los monjes llevaban a cabo experimentos científicos entre los muros del monasterio. Este fue el caso de Mendel, que estudió durante varios años en la Universidad de Viena. A su regreso al monasterio en 1854 inició una serie de trabajos en plantas para tratar de descubrir la forma en que se transmiten los caracteres heredables.

Después de ordenarse como sacerdote en el ministerio de los agustinos, en Altbrün, hizo estudios de matemáticas, física y ciencias naturales. Tenía vocación por el magisterio, por lo que dedicaría 14 años de su vida a la actividad docente. A su regreso al monasterio en 1854 inició una serie de trabajos en plantas para tratar de descubrir la forma en que se transmiten los caracteres heredables. En 1956, tres años antes de que Darwin publicara su primera obra sobre la evolución, Mendel inició sus importantes trabajos de experimentación que duraron ocho años.

Su inquietud por desentrañar el mecanismo de la herencia lo llevó a efectuar trabajos experimentales con guisantes en un pequeño jardín del monasterio; trataba de descubrir los rasgos particulares de los padres descendientes. Controló la fecundación cruzada de guisantes con caracteres distintos, observó los resultados e hizo notas cuidadosas que fue analizando hasta descubrir que la herencia obedecía a leyes biológicas especiales.

La genética se encarga de estudiar los funcionamientos de los mecanismos de la herencia, donde el científico consulta su aporte al desarrollo de la genética; y fue el monje botánico Juan Gregorio Mendel el primero en describir los mecanismos de la herencia en los chícharos, en 1866. A Mendel se le revelaron por primera vez las características de la herencia; encontrando que los caracteres de ambos padres no se transmiten a la descendencia al azar, sino por un mecanismo que tiene suficiente precisión para merecer que se le llame ley. Así, diseñó sus experimentos con sencillez, y los realizó con técnica impecable. Escogió trabajar con números suficientemente grandes, de modo que pudiera tener una exactitud estadística, y sacó sus conclusiones con atrevida firmeza.

El aficionado ha desaparecido del campo de la ciencia. Probablemente pueda considerarse a Mendel como el último de los grandes aficionados. Actualmente el científico tiene que ser una especie de contratista a tiempo parcial, cuya preocupación por los presupuestos, las comunicaciones sobre el progreso de la investigación, es por lo menos igual a su interés por la ciencia. Y sobre todo, el científico actual tiene que publicar rápido para sobrevivir. Mendel tenía conciencia de la importancia de su descubrimiento y trató de interesar en él a los científicos profesionales, envió personalmente una copia de sus hallazgos a un notable botánico suizo, Carlos von Nägeli, pero éste tenía sus propias ideas sobre el mecanismo de la herencia, e hizo a un lado las presuntuosas afirmaciones de un aficionado, de modo que la meticulosa comunicación de Mendel, con los resultados de ocho años de trabajo, quedó sepultada en las páginas de la revista Provinciana, donde se imprimió en 1866. Nägeli cerró los ojos al profundo descubrimiento de Mendel.

Dos años después, Mendel fue elegido abad del monasterio y, como ha sucedido después de él a tantos buenos científicos, abdicó de la ciencia y se convirtió en administrador. Murió en 1884, completamente ignorado por el mundo científico, que lo descubrió sólo 16 años después. El mismo Mendel hace alusión a Nägeli en su obra posterior al decir: "La pregunta acerca del origen de numerosas y constantes formas intermediarias ha cobrado un reciente interés desde que un famoso especialista en Hieracium [Carl Nägeli] ha, bajo el espíritu de las enseñanzas Darwinistas, defendido la opinión de que éstas formas debieran de ser consideradas como [surgiendo] de la transmutación de especies extintas o aún en existencia", Mendel, 1869.

Mendel rechazó rotundamente la teoría de la evolución, según consta en la copia del libro de Darwin "origen de las especies", en la que Mendel subrayó párrafos e hizo diversas anotaciones de su puño y letra. Fue uno de los pocos hombres afortunados que pudieron hacer exactamente lo que querían. Por sus cartas podemos tener idea de su trabajo:"Como era de esperarse, los experimentos progresan lentamente. Al principio, se necesita cierta paciencia; pero más tarde, cuando varios experimentos van desarrollándose simultáneamente, las cosas mejoran. Día tras día, de la primavera al otoño, se renueva el interés que uno tiene, y eso recompensa ampliamente el cuidado que les necesita uno consagrar".

Mendel destiló la esencia de la vida del verdadero científico en una frase: "día tras día, de la primavera al otoño, se renueva el interés que uno tiene...". Esta es la máxima recompensa del científico: no el poder, no una posición profesional, no mayores atribuciones económicas, sino la inmersión completa en el trabajo, que sostiene su interés y le da, si no la seguridad económica, al menos el ser veraz, real y perdurable.

El descubrimiento del trabajo de Mendel fue hecho simultáneamente por tres investigadores diferentes que, por sus propios estudios llegaron a las mismas conclusiones: Hugo de Vries, botánico holandés; Carlos Correns, botánico alemán y Erich von Tshermak, comerciante de plantas en Viena, parecen haber tenido noticia del trabajo de Mendel por una referencia incluida en una bibliografía exhaustiva sobre hibridación de vegetales, compilada en 1881 por algún meticuloso erudito alemán, y todos ellos reconocieron honestamente la prioridad de Mendel en el descubrimiento y lo designaron como "Leyes de Mendel".

Las leyes consisten en, primero Mendel determinó que un sólo polen realiza la fecundación (ésto, por supuesto, también es verdad respecto a los animales, en los cuales sólo un espermatozoide puede penetrar al óvulo). Luego, estableció un modelo para estudiar las vías de la herencia: se debe escoger sólo un par de caracteres contrarios y fácilmente reconocibles, por ejemplo, alto y bajo. Uno de estos resulta dominante y el otro, recesivo. Los caracteres recesivos desaparecen en la segunda generación y reaparecen en la tercera, en proporción de un recesivo por cada tres dominantes. Finalmente, Mendel presupuso la existencia de un "elemento formador" ("factor") en cada polen y en cada óvulo, capaz de determinar un sólo carácter en la descendencia por ejemplo, corto, o blanco.

Los experimentos de Mendel han resistido la prueba de incontables repeticiones con todas las especies de organismos vivientes que se reproducen por función de dos células sexuales. Todos, desde el hombre hasta el ratón muestran caracteres dominantes y recesivos, y la manifestación de estos siguen generalmente las leyes de Mendel. Durante los 100 años que siguieron a la publicación de Mendel, hemos descubierto lentamente los mecanismos moleculares que infaliblemente realizan la transmisión de los caracteres hereditarios a la descendencia.
La sustancia hipotética a la cual Mendel intuitivamente adscribió la capacidad de representar un carácter hereditario (el "elemento formador" o "factor") fue aislado, sin saberlo, por un contemporáneo de Mendel: Federico Miescher. Por ello, "Todo ser engendra otros semejantes", es el axioma que ha formado parte del caudal de los conocimientos humanos desde tiempo inmemorial.